近年來，多項臨床前研究證明了間充質干細胞外泌體在疾病治療領域的潛力，并且目前有多項關于間充質干細胞外泌體在各種疾病中的治療應用的臨床研究正在進行，這些臨床研究包含了免疫性疾病、神經系統疾病、心血管疾病和腫瘤等。
今天我們就一起來看看間充質干細胞外泌體到底能治療哪些疾病？它又是如何在疾病治療中發揮作用的？
間充質干細胞外泌體：包含豐富的活性物質
間充質干細胞具有調節免疫細胞活性和刺激組織再生的能力，這使得它們在多種疾病治療中發揮著越來越重要的作用。而其治療作用主要通過兩種方式實現：直接的介導作用和通過可溶性因子的釋放誘導疾病環境的改變[1]。這些可溶性因子被釋放時，會被包裹在跟細胞膜類似的膜結構中形成囊泡，這在一方面保護了這些因子在胞外環境中能夠穩定存在并保有活性，另一方面這種膜結構容易與其他細胞的細胞膜相融合，促進這些誘導因子對其他細胞的調控。
圖來自參考文獻18
這些囊泡結構根據其大小被分為微泡（直徑為 0.1–1 mm）和外泌體（直徑為50–150 nm ）等[2]，其中外泌體這類納米級別的囊泡包含了細胞因子、生長因子、信號脂質、信使RNA（mRNA）和非編碼RNA（miRNA）等多種調節性因子[3]，在間充質干細胞調控周圍環境中的其他細胞過程中發揮了重要的作用[4]。并且間充質干細胞來源的外泌體能夠攜帶具有治療作用的藥物等到達靶細胞[5]，而納米級別的外泌體在注入后更容易到達受損組織區域，并且擁有低免疫原性和至瘤性等優點，因此引起了廣泛的關注。
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外泌體使免疫系統恢復平衡
免疫性疾病是免疫系統失去平衡引起的疾病，患者的免疫系統會攻擊自身機體成分從而損傷正常的組織和細胞。而間充質干細胞外泌體能夠抑制效應T細胞，巨噬細胞[7]和NK細胞等免疫細胞的激活，并且促進調節性T細胞[8]，耐受性樹突細胞[9]抑炎型（M2）巨噬細胞[10]等調節型免疫細胞的分化和增殖，從而促進免疫系統恢復到平衡的狀態。
移植物抗宿主病（GVHD）是骨髓移植的嚴重并發癥，發生率為30%-45%,是移植后死亡的主要原因。GVHD患者胃腸道，皮膚及肝臟會受到嚴重損傷。發表在《nature》雜志的一篇研究發現，給GVDH患者注入了間充質干細胞來源的外泌體后，患者體內釋放炎癥因子的免疫細胞的數量明顯減少，患者皮膚的受損，腹瀉等情況明顯改善[11]。
慢性GVHD患者還會出現干眼癥，視力受損，吞咽困難和呼吸困難等癥狀，其中干眼癥發生率很高，并且能夠反映疾病的進程。2019年開始的一項臨床研究（NCT04213248）正在評估間充質干細胞外泌體對GVHD導致干眼癥等癥狀的治療作用。
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（圖片來自參考文獻11）
I型糖尿病也是一種發生率較高的自身免疫疾病，免疫系統異常激活后攻擊胰腺 β細胞，導致胰島素產量的急劇下降和葡萄糖代謝的紊亂。目前沒有有效的治療方法，患者需要每天注射胰島素來維持正常的血糖水平[12]。發表在《 J Cell Biochem》的研究發現，間充質干細胞外泌體的注入促進了I型糖尿病疾病模型小鼠脾臟中的免疫抑制性T細胞（Treg）的增殖，并且促進了胰島的再生[13]。一項臨床研究（NCT02138331）正在評估間充質干細胞外泌體對I型糖尿病的治療作用。
外泌體改善心血管功能
缺血性心臟病即冠心病發病率極高的心血管疾病，也是導致中國人死亡的主要原因之一。發表在《BioMed Res》雜志的一篇研究發現，間充質干細胞外泌體的注入抑制了缺血性心臟病疾病模型大鼠的心臟的纖維化和炎癥反應，并且明顯改善了心臟的功能[14]。而伊斯法罕醫科大學的最新臨床研究（NCT03384433）正在探索攜帶miR-124的間充質干細胞外泌體對缺血性心臟病的治療作用。
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（EF：左心室射血分數 FS：左心室縮短分數 圖來自參考文獻14）
外泌體抑制腫瘤生長
發表在《science signaling》雜志的一篇研究發現，攜帶miR-23b的間充質干細胞外泌體能夠抑制轉移性癌細胞的增殖，從而促進轉移性乳腺癌進入休眠期[15]。另一篇發表在《cancer》雜志的研究證明，攜帶紫杉醇的間充質干細胞外泌體能夠直接抑制腫瘤的生長，并且將紫杉醇的有效濃度降低了1000倍[16]。在一項臨床試驗中（NCT03608631），含有靶向致癌性KrasG12D突變的siRNA的間充質干細胞外泌體正被用于治療胰腺癌 。
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（圖片來自參考文獻16）
外泌體提高新冠肺炎治療效率
目前，新冠肺炎變成了對全球公共衛生和世界經濟的最大威脅，急需實用的預防和治療的方法。而大小約為100 nm的外泌體可通過霧化吸入應用，同時保持其免疫調節功能 ，并且其膜結構能夠攜帶具有生物活性的分子和藥物直接進入肺部，提高治療效率[17]。目前有四項臨床研究正在探索間充質干細胞外泌體對新冠肺炎的治療作用。
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外泌體與抗衰養顏
除了疾病的治療，越來越的研究證明間充質干細胞外泌體具有抗衰老等作用。皮膚由表皮層和真皮層構成，因為表皮層中沒有血管，因此需要表皮層與真皮層之間的膠原纖維將氧氣和營養物質運送表皮層。膠原纖維由膠原蛋白等組成，除了輸送營養物質，膠原纖維還賦予皮膚支撐和彈性[19]，而皮膚的衰老伴隨著膠原蛋白的大量流失。
發表在BBRC雜志的一篇研究發現，間充質干細胞外泌促進了人類皮膚成纖維細胞（HDF）的遷移和膠原蛋白的合成。他們還用人的皮膚組織評估了外泌體滲透皮膚的能力，發現外泌體在3小時內會透過角質層到達表皮層的外沿，18小時內會逐步進入表皮內部。在用外泌體治療后的第三天，人的皮膚組織中膠原蛋白和彈性蛋白的表達量由了明顯的提升[20]。膠原蛋白和彈力蛋白的表達升高，圖片來自參考文獻20。
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(外泌體能夠滲透表皮層
外泌體的未來不容小覷
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圖來自參考文獻18
間充質干細胞外泌體可以保護生物活性分子免受細胞外降解并以高度特異性的方式將其遞送至受體細胞，這使得間充質干細胞外泌體成為了癌癥和潛在再生醫學的理想遞送系統 ，而且越來越多的研究證明了其安全性和有效性，相信間充質干細胞外泌體會在更多復雜的疾病治療和美容等領域發揮其作用。
參考文獻：
1. Yagi, H.; Soto-Gutierrez, A.; Parekkadan, B.; Kitagawa, Y.; Tompkins, R.G.; Kobayashi, N.; Yarmush, M.L. Mesenchymal stem Cells: Mechanisms of immunomodulation and homing. Cell Transplant. 2010, 19, 667–679
https://doi.org/10.3727/096368910X508762
2. El Andaloussi, S.; M?ger, I.; Breakefield, X.O.; Wood, M.J.A. Extracellular vesicles: Biology and emerging therapeutic opportunities.Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 347–357 https://doi.org/10.1038/nrd3978
3. Toh, W.; Lai, R.C.; Hui, J.H.P.; Lim, S.K. MSC exosome as a cell-free MSC therapy for cartilage regeneration: Implications for osteoarthritis treatment. Semin. Cell Dev. Biol. 2017, 67, 56–64. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2016.11.008
